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Proteínas

LAS PROTEÍNAS.

proteinasEl lenguaje de la vida se basa en el reconocimiento a escala molecular de distintas formas. El reconocimiento molecular, ilustrado por la clásica imagen de la llave y las cerraduras, se ejerce mediante acoplamiento en el espacio de estructuras complementarias. La correspondencia conformacional entre la adenina y la timina y entre la citosina y la guanosina explica la reduplicación genética, la transcripción y la traducción o proteoinogénesis. La correspondencia confomacional de las enzimas con sus sustratos y efectores, y de





los receptores con sus agonistas y antagonistas da cuenta de todas las actividades celulares. En consecuencia, la disposición espacial de las proteínas es esencial para la interpretación de los acontecimientos fisiopatológicos. Para abordar el estudio de los elementos que definen la conformación proteica es necesario, como paso previo, establecer los distintos niveles de organización estructural en los que van a ser incluidos. Si bien durante la década pasada se consideraban cuatro niveles de organización estructural de las proteínas, los conocimientos actuales aconsejan introducir dos niveles adicionales. Los seis niveles a los que nos referimos son:

  1. La estructura primaria, que constituye la secuencia de aminoácidos.
  2. La estructura secundaria, que es la disposición regular del esqueleto polipétidico, también llamado grupo lineal.
  3. Las estructuras supersecundarias, que son agregados físicos preferenciales de estructuras secundarias.
  4. Los dominios estructurales, que son partes de la proteína con regiones globulares bien diferenciadas.
  5. La estructura terciaria, que corresponde a la estructura tridimensional de la proteína globular.
  6. La estructura cuaternaria o agregados proteicos, que corresponde al nivel de máxima complejidad estructural y resulta de la asociación de proteínas globulares para formar agregados.

Como se ha descrito en el apartado anterior, el proceso de renaturalización demuestra que la secuencia de aminoácidos contiene toda la información relativa a la organización tridimensional de la proteína, lo que indica que los distintos niveles de organización estructural son dependientes unos de otros, y que los elementos que se encuentran a nivel más bajo de la jerarquía estructural determinan los de nivel superior. Como se ha dicho, la estructura primaria se refiere exclusivamente a la secuencia de aminoácidos que componen la proteína. Aunque esta estructura no hace referencia a su conformación espacial, toda la información referente a la proteína nativa se encuentra en ella y, en consecuencia, la elucidación de la secuencia es paso indispensable para concretar la base estructural de su función biológica.

El estudio comparativo de las secuencias de aminoácidos de diversas proteínas ha permitido profundizar considerablemente en el conocimiento de su estructura y funcionalidad. Así, por ejemplo, las semejanzas en la secuencia permiten la clasificación de las proteínas de acuerdo con sus propiedades y mecanismos de acción. Determinadas pautas en la secuencia de aminoácidos permiten, por otra parte predecir la existencia de elementos estructurales concretos en la estructura tridimensional de la proteína. La determinación de la secuencia de aminoácidos se lleva a cabo de manera automatizada en los secuenciadores de proteínas.

El procedimiento se basa en la degradación de Edman, en la que el extremo amino de la cadena es separado sin afectar al resto de la cadena polipeptídica. El aminoácido liberado se identifica por medio de cromatografía líquida de alta resolución, y el ciclo se repite sucesivamente. En la práctica, este método solo es factible para polipétidos de menos de 50 aminoácidos; por ello, la proteína nativa se fracciona en polipéptidos pequeños mediante métodos químicos o enzimáticos, éstos se separan y se secuencian, y la secuencia total se reconstruye a partir de las secuencias parciales. Otro método de extrema utilidad para la determinación de la estructura primaria de las proteínas consiste en determinar la secuencia de bases del DNA del gen que codifica dichas proteínas, o la de su correspondiente RNA del mensajero (RNAm). No obstante, la secuencia obtenida no revela las modificaciones que la proteínas puedan sufrir postraducionalmente. El texto anterior se refiere a la estructura primaria de las proteínas y la secuencia de aminoácidos vamos ahora con las estructuras secundarias o grupos lineales que consisten en la disposición regular de determinadas zonas del esqueleto de la cadena polipeptídica sin considerar las cadenas laterales R de los aminoácidos. Este nivel estructural se encuentra estabilizado por puentes de hidrógeno entre los grupos amida y carbonilo del enlace peptídico. Si la regularidad es tal que sucesivas uniones peptídicas asumen orientaciones idénticas; esto es, los ángulos son los mismos para cada resto, el esqueleto de la cadena peptídica forma un grupo lineal o hélice. El siguiente nivel de complejidad estructural en la conformación proteica lo constituyen los agregados  físicos preferenciales de estructuras supersecundarias. Su alta frecuencia de aparición se debe a que son estructuras favorecidas por razones cinéticas durante el proceso de plegamiento, por razones energéticas en la proteína plegada, o por los dos tipos de motivos, ésta estructura se encuentra en proteínas fibrosas en a-hélice (a-queratinas). Los dominios son sobre regiones autónomas de la cadena polipeptídica en el sentido de que poseen todas las características de una proteína globular, por ello mediante proteólisis limitada pueden obtenerse sobre regiones o dominios de una proteína sin la pérdida de sus características funcionales. De hecho, se han obtenido dominios de enzimas de la biosíntesis de histidina cuya función se sigue realizando independientemente de que aquellos se encuentren en la misma cadena polipeptídica, en distintas cadenas o estén separadas. La clasificación de los dominios en estructurales y funcionales es clara. Los dominios estructurales son entidades geométricas diferenciadas dentro del mapa de densidades electrónicas de una proteína globular que por sí mismos o en asociación con otros originan un dominio funcional, éste último es una región de la cadena polipeptídica autónoma desde el punto de vista funcional. El hecho de que una proteína globular esté formada por distintos dominios estructurales, aproximadamente del mismo tamaño, y que dichos dominios aparezcan en proteínas  de distinta naturaleza, induce a pensar que las proteínas se sintetizan sobre la base de un sistema que utiliza los dominios como módulos o unidades básicas. En efecto, para algunos DNA de eucariotas, la subregión del gen estructural que codifica un dominio estructural o subregión de la cadena polipeptídica corresponde a un axón limitado de forma precisa por intrones. El análisis de los mapas de densidades electrónicas de aquellas proteínas que contienen dominios estructurales bien diferenciados permite observar que a aquellos restos de la cadena polipeptídica que se encuentran distantes entre sí en la estructura primaria también se hallan distantes desde el punto de vista geométrico y pertenecen a distinto dominio estructural. Esta propiedad de los restos de la cadena polipeptídica de tender a agregarse preferentemente con sus vecinos más próximos en la secuencia para construir un dominio estructural se debe a que la barrera entrópica es menor cuanto más próximos se encuentran los restos que se van a asociar. En virtud de ésta propiedad de agregación, podría decirse que un dominio estructural lo constituyen aquellos segmentos de la cadena polipetídica que se pliegan de forma independiente de otros segmentos. Es decir, constituyen la unidad básica de plegamiento de la cadena polipeptídica. Los dominios estructurales de las proteínas globulares han sido clasificados atendiendo a la cantidad, tipo y disposición de estructura secundaria que presentan, a la tipología de sus conexiones y al número de capas de la estructura del dominio que consiste en el número de veces que se encontraría la estructura proteíca si se atravesase el dominio de parte  aparte, como las proteínas se pliegan formando un núcleo hidrofóbico la estructura más sencilla consiste en una cadena polipeptídica que envuelve más o menos uniformemente a un solo núcleo hidrofóbico, en éste caso se trata de una estructura de dominio de dos capas, también existe cierta abundancia de dominios de tres y cuatro capas. Se conocen aproximadamente 100 dominios que se clasifican en cuatro grandes categorías divididas, a su vez, en subgrupos que son los siguientes:

  1. Tipo I, formados por a-hélices antiparalelas.
  2. Tipo II, formados por a-hélices y láminas-b antiparalelas.
  3. Tipo III, formados por láminas-b antiparalelas.
  4. Tipo IV, dominios pequeños y ricos en puentes disulfuro o en metales.

La estructura terciaria es el nombre con que se designa al quinto nivel dentro de la jerarquía de la organización estructural de las proteínas y corresponde a la estructura tridimensional resultante del plegamiento de una única cadena polipeptídica, una proteína globular puede estar formada por uno o más dominios estructurales puesto que una cadena polipeptídica comprende uno o más dominios funcionales y cada dominio funcional uno o más dominios estructurales. En algunos casos (serina, proteasas, inmunoglobulinas), los dominios son tan parecidos que lo más probable es que se hayan producido por duplicación génica. En la mayoría de las proteínas con más de un dominio estructural, el sitio activo se sitúa en la interfase localizada entre los dominios, región de la cadena polipeptídica en la que todos los dominios entran en contacto. Los sustratos y cofactores se unen normalmente a distintos dominios dentro de la estructura globular, la localización de un dominio determinado dentro de una estructura terciaria depende de la función de la proteína , así el dominio de unión del NAD, que siempre tiene la misma topología se encuentra localizado en diferentes regiones en distintas proteínas.

Por ejemplo:

En el extremo N-terminal en tres deshidrogenasas y una quinasa.

En el extremo C-terminal de cuatro deshidrogenasas y en el medio de una fosforilasa.

En el proceso de plegamiento, los dominios estructurales y las estructuras supersecundarias se forman independientemente en una primera etapa para agregarse después, de acuerdo con las reglas de simetría que operan en la formación de cristales, asumiendo el estado de mínima energía libre. Así se explica la simetría que existe en las inmunoglobulinas, la de estructuras supersecundarias como las unidades babab de la deshidrogenasas, las unidades bab de la triosa fosfato isomerasa y la piruvato quinasa o la superestructura de doble espiral de a-hélice de la miohemeritrina. Los agregados de proteína globular o estructura cuaternaria correspondes al nivel de máxima complejidad estructural de las proteínas globulares.

proteinaResultan de la asociación de proteínas con la misma o distinta conformación que se agregan para realizar funciones diversas, así existen proteínas que se asocian para formar estructuras geométricas determinadas (microtúbulos), otras forman cristales, con objeto de minimizar la presión osmótica intracelular, la formación de complejos multienzimáticos evita la dilución de intermediarios metabólicos, aumentando así la velocidad catalítica, y la asociación de monómeros en forma de proteínas oligoméricas introduce nuevas peculiaridades catalíticas al complejo, tales como la cooperatividad y otras formas de regulación enzimática. Se pueden formar dos tipos de agregados: simétricos y asimétricos. Un ejemplo de agregado asimétrico lo constituye el ribosoma que aunque contiene RNA para realizar su función necesita de la agregación de muchas proteínas distintas, en general la agregación de proteínas distintas conduce a agregados asimétricos. Los agregados asimétricos pueden ajustarse a tres tipos de simetría de grupo: espacial, lineal y puntual. La simetría de grupo espacial corresponde por ejemplo a la asociación de moléculas de insulina para formar los cristales en que se almacena en las células B pancreáticas, la simetría de grupo lineal se encuentra en los microtúbulos, en el virus del mosaico del tabaco y en algunos fagos filamentosos y la simetría del grupo puntual es la más corriente y resulta de la asociación de subunidades idénticas. Dentro de este tipo de simetría hay que distinguir otros dos subtipos: la pseudosimetría que se produce por agregación de subunidades casi idénticas, como es el caso de la hemoglobina (subunidades a y b), y la cuasisimetría cuando las subunidades que se agregan son idénticas, pero tienen distinta conformación, frecuente en el caso de los virus esféricos. El tipo y número de contactos que se establecen entre las subunidades para la formación del oligómero determinan la fuerza de la interacción proteína-proteína. En general, cuantos más contactos tengan lugar, mayor es la energía de interacción, las fuerzas que predominan en la interacción proteína-proteína son por orden de cantidad e importancia, las fuerzas de Van der Waals, los puentes de hidrógeno y las fuerzas electrostáticas. El proceso de agregación de monómeros implica que gran parte de sus superficies quedan resguardadas del medio polar, por tanto, este proceso es en líneas generales, similar al que se ha descrito para el plegamiento de las cadenas polipeptídicas, es decir, está gobernado por el aumento en entropía del sistema donde las superficies de los monómeros quedan escondidas del medio polar para evitar un mayor ordenamiento de las moléculas de agua alrededor de los monómeros, de hacho dos terceras partes de la superficie no expuesta al medio polar de los oligómeros corresponde a aminoácidos apolares. La especifidad de la interacción proteína-proteína implica necesariamente complementariedad entre las dos superficies de contacto puesto que, sin ella las moléculas de agua pueden acceder al bolsillo que se forma entre subunidades e impedir la asociación de los monómeros por disminución de la contribución entrópica del disolvente, se requiere además, la complementariedad necesaria entre aquellos grupos que pueden formar enlace de hidrógeno o puentes salinos con objeto de que la energía de asociación entre los monómeros sea máxima.

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METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE LA ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS.

Los avances  logrados en la comprensión de la organización estructural de las proteínas han sido posibles gracias al desarrollo de una serie de técnicas, y en especial, a la combinación sinérgica de las mismas. Sin lugar a dudas, la técnica más poderosa, y la única capaz de resolver al detalle la localización espacial aproximada de la mayoría de los átomos que componen una proteína es la cristalografía de difracción de rayos X. Esta técnica pese a su complejidad y a las enormes dificultades técnicas que conlleva, ha revolucionado nuestro conocimiento sobre la estructura y función de las proteínas, el método requiere la cristalización previa de la proteína, que se suele llevar a cabo en presencia de altas concentraciones de sulfato amónico u otra sal adecuada, la resolución que se puede alcanzar con esta técnica depende en gran parte de la calidad de los cristales obtenidos. El método se basa en la difracción de un haz de rayos X  muy monocromático por los electrones del cristal de una proteína, la geometría de la figura de difracción que se obtiene sobre una placa fotográfica resulta de la repetición periódica de la estructura electrónica de las macromoléculas situadas ordenadamente en el cristal. La estructura electrónica  acostumbra a describirse por la función de distribución de densidades electrónicas, una operación matemática denominada transformada de Fourier, efectuada sobre dicha función, genera la función de los rayos X dispersados, por tanto, la estructura electrónica de la proteína podrá resolverse efectuando la transformada inversa de Fourier de dicha función de distribución de rayos X. Como toda función ondulatoria, la función  de distribución de rayos X puede descomponerse en dos partes: una de ellas describe la distribución de fases y la otra describe la distribución de intensidades, la figura de difracción obtenida sobre la placa fotográfica únicamente genera información sobre las intensidades de los rayos X dispersados, por ello la estructura se resuelve a partir de esta función de distribución de intensidades utilizando métodos indirectos.

El proceso se basa fundamentalmente en las siguientes fases:

  1. Determinación del grupo espacial cristalográfico y de las dimensiones de la celdilla unidas del cristal.
  2. Localización de la posición de algunos átomos componentes de la proteína.
  3. Generación, con estos nuevos datos, de una distribución aproximada de las fases de la radiación difundida y a partir de ésta, construcción de una distribución tentativa de densidades electrónicas.
  4. Localización de la posición de otros átomos a partir de dicho mapa de densidades, y así sucesivamente.
  5. Introducción de pequeñas variaciones en la posición de los átomos, ya que dicho mapa es aún aproximado, y determinación de cuál de las estructuras obtenidas se ajusta mejor a la información generada por la figura de difracción.

Las estructuras elucidadas por el análisis de la difracción de rayos X pueden servir de fundamento a modelos estructurales basados en la minimización de la energía conformacional de las proteínas o como test decisivo a la hora de discernir entre diversas conformaciones  probables. Los modelos estructurales, a su vez, pueden servir de orientación en el refinamiento final del cálculo de la estructura a partir de los datos de difracción de los rayos X, en algunos casos, la combinación de ambos sistemas ha resultado de gran eficacia en la optimización de la estructura de diversas proteínas. Esta técnica no determina de manera absoluta la localización exacta de los átomos que componen la estructura molecular de la proteína, no obstante, y pese a su complejidad, constituye la técnica más poderosa de que se dispone en la actualidad y, a una resolución intermedia, el detalle estructural obtenido es ecuánime o supera el generado por otras técnicas, como las que comentaremos a continuación.

Existen otros métodos que es posible emplear cuando las muestras no pueden adquirir la estructura tridimensional periódica típica de un cristal, por ejemplo las moléculas muy alargadas o en estructuras helicoidales suelen formar fibras ordenadas, que pueden ser estudiadas por difracción de rayos X, aunque la figura de difracción no contiene suficiente información para calcular la estructura en detalle, es posible obtener algunos datos valiosos tales como el paso de hélice o el número de restos por vuelta de hélice, la información obtenida puede usarse también para discernir entre diversos modelos estructurales.

Las muestras capaces de adquirir una pauta ordenada bidimensional, tales como cristales muy delgados o proteínas incluidas en membranas cristalizadas, se pueden estudiar por microscopia electrónica analizada por síntesis de Fourier, en éste método se utiliza un haz de electrones para producir la figura de difracción, y puede además obtenerse una imagen directa de la red bidimensional. La distribución de fases de la radiación difundida puede estimarse a partir de la imagen directa, y la estructura de la red puede obtenerse, a alta resolución, mediante una transformación inversa de Fourier.

La difusión de rayos X , la difusión de electrones y la difusión de luz pueden usarse para estudiar muestras en disolución, la información generada por éstos tres métodos se analiza utilizando las mismas ecuaciones fundamentales , y a partir de ella es posible obtener datos tales como el peso molecular, el tamaño medio y la morfología de las moléculas. La difusión de electrones tiene la ventaja fundamental de que los átomos de deuterio generan una pauta de difusión muy diferente a la de los átomos de hidrógeno, por ello la sustitución isotópica específica puede rendir información sobre determinados dominios estructurales de la proteína.

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN ) y la espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR ) se basan en la interacción del momento magnético de una partícula (un núcleo atómico con momento magnético no nulo, o un electrón desapareado) con un campo magnético aplicado exteriormente.

Los momentos magnéticos se distribuyen mecanocuánticamente en niveles discretos de energía y las transiciones entre dichos niveles dan lugar a un espectro de resonancia magnética de la misma manera que las transiciones electrónicas dan lugar a los espectros de absorción. La influencia del medio que rodea al átomo y las interacciones espin-espin entre átomos contiguos influyen en gran medida en el momento magnético de las partículas, de manera que las aportaciones de los átomos individuales pueden resolverse en el espectro de la molécula. Los tiempos de relajación de los determinados tiempos de energía también influyen decisivamente en el espectro, éstos parámetros y la distribución de bandas del espectro son muy sensibles al entorno y al movimiento molecular,  de manera que estas técnicas pueden resultar muy útiles para obtener información estructural y otros datos de tipo dinámico. Otras técnicas se basan en el comportamiento hidrodinámico de las proteínas. La ultracentrifugación puede utilizarse para determinar la velocidad de sedimentación o para establecer un gradiente de densidad en equilibrio, estas técnicas permiten obtener parámetros característicos de las proteínas hidratadas tales como el coeficiente de fricción translacional, la constante de difusión o la densidad, a partir de la espectroscopia de polarización de fluorescencia pueden obtenerse los coeficientes de fricción rotacionales. La viscosimetría sirve para determinar las viscosidades intrínsecas de las proteínas, todos estos parámetros a su vez rinden información sobre el tamaño y la forma de las macromoléculas y su interacción con el medio que las rodea.

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FUNCIÓN Y DIVERSIDAD PROTEICA.

La gran diversidad de proteínas refleja el proceso evolutivo. Existen proteínas relacionadas estructural y funcionalmente y otras  que, con estructura o función similar, realizan funciones o tienen estructuras dispares.

La secuencia de aminoácidos que constituye  la cadena polipéptidica aporta una gran variedad de grupos funcionales que permiten participar en el proceso catalizado por la proteína. En su estructura tridimensional, las proteínas presentan unas regiones capaces de asociarse con metales o con otros compuestos de naturaleza no proteica, llamados grupos prostéticos, que son necesarios para la actividad catalítica. Las propiedades funcionales de un mismo grupo prostético pueden variar enormemente en virtud de las interacciones que establezca con la proteína a la que se encuentra asociado. Un ejemplo de los muchos que pueden ponerse lo constituye la interacción del grupo hemo  con la mioglobina, cuya función es captar oxígeno de forma reversible evitando su propia oxidación y la interacción del mismo grupo con el citocromo c, proteína de la membrana interna mitocondrial, cuya función es actuar de transportador de electrones en la cadena respiratoria, en cada caso la función que realiza el grupo hemo está determinada por las interacciones que establece con la cadena polipétidica a la que se encuentra asociado. El mecanismo primario de la evolución de las proteínas es la duplicación génica, es decir, la aparición en una misma célula de dos o más ejemplares de un mismo gen, uno de los ejemplares conservará su antigua función, con objeto de que la viabilidad celular no se vea comprometida. Si   se activan mutaciones solo pueden afectarse aquellas posiciones de las que no depende la actividad funcional son las denominadas mutaciones silenciosas, en el otro u otros ejemplares redundantes del gen original pueden producirse modificaciones que alteren los segmentos más relevantes funcionalmente, en algunos casos, las mutaciones darán lugar a una proteína mejorada respecto de la actividad original, en cuyo caso será seleccionada, o una proteína inactiva o dotada de una función enteramente distinta a la original. La comparación de las secuencias de los aminoácidos de la misma proteína en distintas especies permite comprobar la permanencia de los aminoácidos que son imprescindibles para determinar su comformación espacial, sin embargo a medida que nos alejamos de la escala evolutiva se observan mayores  divergencias debido a que los aminoácidos de la proteína original han sido sustituidos por amino ácidos de características similares, un ejemplo bien conocido lo constituye el citocromo c, que presenta 27 aminoácidos invariables a lo largo de todo el proceso evolutivo. Este tipo de estudios permite realizar una taxonomía de los organismos basada en el parentesco de sus proteínas pero además facilita la comprensión de las características químicas de las mismas. Cuando se comparan proteínas dentro de una misma especie, se advierte que existen familias de moléculas emparentadas. Este es el caso de los seis polipéptidos que constituyen los monómeros de las distintas formas de hemoglobina y el polipéptido  de la mioglobina. No sólo son análogos pues desempeñan una función similar sino que también son homólogos, es decir derivan del mismo antecesor. Entre las enzimas aquellas que catalizan reacciones similares, como deshidrogenasas quinasas, poseen a menudo secuencias homólogas, estos datos permiten establecer el árbol genealógico de las proteínas, y contribuyen a la mejor comprensión de la base molecular de su evolución. En efecto, en el caso de los mapas de difracción de rayos X se observó que el plegamiento o dominio de Rossmam estaba presente en proteínas con distinta conformación espacial y distinta función. La ubicuidad de este dominio llevó a Rossman proponer la hipótesis de que el domino que se hallaba en todas estas proteínas era el fantasma de una proteína primitiva de tiempos precelulares  que , por  realizar una función tan importante como es la de la unión de los mononucleótidos, se incorporó a la secuencia de las protoenzimas La asociación de genes de distintas protoenzimas  y sucesivas duplicaciones génicas pudieron originar la extensa familia de las proteínas actuales, de hecho en organismos eucariotas se ha podido establecer, para un grupo de  seis proteínas de aparición reciente (109 años), que uno de los dominios aparece disperso 18 veces en la secuencia de las mismas y que los segmentos de DNA que codifican dichos dominios correspondes a exones del DNA, flanqueados en cada caso y de forma precisa por intrones. Sin embargo, los genes procariotas  carecen de intrones, e incluso en algunas proteínas eucariotas, los intrones no limitan los dominios de las mismas, lo que induce a pensar que el intercambio de exones en las proteínas mosaico de los vertebrados es una forma más desarrollada y compleja de los mecanismos de la evolución que de manera más sofisticada, refleja los acontecimientos que pudieron suceder en las primeras formas de vida. La mayoría de las mutaciones conducen a variantes polifórmicas no aparentes desde un punto de vista fisiológico. Pueden contribuir a diseñar los rasgos de la personalidad bioquímica, pero son capaces de ejercer sus funciones con una eficacia aceptable en condiciones normales. Sólo cuando de forma natural o artificial se incrementan las exigencias funcionales, se pone de manifiesto la menor actividad de unas proteínas, que en virtud de su secuencia, adoptan en el espacio conformaciones subóptimas. Cuando la inhabilidad relativa supera los  límites del intervalo propio de la normalidad o salud, se produce una situación patológica de mayor o menor severidad. El ejemplo clásico de alteraciones de ésta naturaleza lo constituyen las hemoglobinopatías, en las cuales la capacidad transoxigenásica del tetrámero se reduce sensiblemente. En la década de los sesenta del pasado siglo, Ingram y colaboradores demostraron que la anemia falciforme radicaba en una mutación en función de la cual el ácido glutámico, que ocupa la posición sexta en la secuencia de las cadenas de la hemoglobina adulta, era sustituido por el aminoácido apolar valina. Las modificaciones espaciales que este cambio representa comportan una menor capacidad para realizar los movimientos rotacionales que tienen lugar en la estructura cuaternaria de la hemoglobina al captar oxigeno. Hoy se conocen varias decenas de variantes en un amplísimo gradiente de gravedad, que reflejan certeramente el poliformismo proteico, su inapariencia, su manifestación normal o eventual y su letalidad. El caso de las hemoglobinopatías es extensivo a todas las proteinopatías (enzimopatías  y receptorpatías) e ilustra claramente el poliformismo de las alteraciones compatibles con la vida, visibles y viables, de las que no afectan de manera patente la funcionalidad proteica y finalmente, de aquellas que la trastornan de tal modo que desde los  primeros estadios de la división celular, impiden el ulterior desarrollo. Junto a otros tratamientos que intentan normalizar la situación fisiológica disminuyendo el sustrato o aportando el producto; administrando la proteína normal cuando su déficit puede compensarse en el sistema circulatorio o intentando mediante terapia genética, incorporar el gen normal a través de un vector inocuo oportuno generalmente plásmidos. Existen dos procedimientos que intentan restablecer una conformación espacial que guarde mayores analogías con la estructura original plenamente activa: administración en grandes dosis de los grupos prostéticos y de los efectores, y de aquellas sustancias químicas que uniéndose a los puntos adecuados de la estructura molecular proteica, puedan repararla, devolviéndose una morfología más eficaz. Según Perutz, serán numerosos los nuevos fármacos cuya estrategia terapéutica se basará en facilitar a modo de lajas la recuperación de las estructuras proteicas funcionalmente aptas. Hoy se conocen un gran número de modificaciones postraducionales, que debidamente controladas por las enzimas correspondientes confieren a las proteínas sus estructuras terminales y sus capacidades distintivas. Son los últimos ajustes antes del ejercicio de su función bioquímica, que tienen una creciente significación fisiopatológica. Los fenómenos de glicosilación, metilación, hidroxilación, unión covalente de efectores diversos, fosforilación, adrenilación o ADP-ribosilación, entre otros, son especialmente relevantes a este respecto. Frente a las proteínas que muestran una considerable constancia en su composición, alterada únicamente por el ritmo normal de la mutación biológica, otras proteínas basan su funcionalidad, precisamente, en una extraordinaria variabilidad de la secuencia de alguno/s de sus dominios. En efecto la eficacia ofensiva o defensiva de multitud de proteínas depende de la adopción  de nuevas formas espaciales. Así, las

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